El sistema endocannabinoide es un sistema endógeno de señalización que está ampliamente distribuido en el organismo de los mamíferos e interviene en múltiples vías metabólicas que regulan la fisiología celular ². Desempeña un papel clave en la regulación de una gran gama de procesos fisiológicos, incluidos el metabolismo, el estado de ánimo, la función motora, el apetito, el control cardiovascular, la reacción al estrés, el tubo digestivo, las reacciones inmunitaria e inflamatoria, la función endocrina y el dolor.

El sistema endocannabinoide está conformado por distintos elementos: dos receptores principales, CB1 y CB2, pertenecientes a la familia de los receptores acoplados a proteínas G, y otros como el receptor transitorio vaniloide V1 (Transient Receptor Potential Channel, TRPV1) o los receptores activados por proliferadores peroxisomales (PPAR). Otros de sus componentes son los ligandos endógenos o endocannabinoides, que son ácidos grasos poliinsaturados derivados del ácido araquidónico, entre los cuales los más importantes son la araquidonil-etanolamida (AEA) y el 2-araquidonilglicerol (2-AG). Además, en el sistema endocannabinoide, se incluyen dos enzimas responsables de la síntesis y degradación de ácidos grasos: la hidrolasa amida de ácidos grasos (fatty acid amide hydrolase, FAAH) y la lipasa de monoacilglicéridos (monoacylglycerol lipase, MAGL), y también, las vías de señalización intracelular reguladas por los endocannabinoides y sus sistemas de transporte ³.

El receptor CB1 se localiza en órganos periféricos y en el sistema nervioso central, y es el más abundante en el cerebro; la mayoría de los receptores del CB1 se encuentran en las terminales axónicas y en los segmentos preterminales del axón, fuera de la zona activa de la sinapsis. La distribución del receptor CB1 está ligada a los efectos farmacológicos que producen los cannabinoides, por ejemplo, en los ganglios basales se correlaciona con la actividad locomotora y, en áreas del hipocampo y corticales, con el aprendizaje, la memoria y la acción anticonvulsiva. Este receptor también está presente a nivel periférico en bazo y amígdalas, corazón, próstata, útero, ovarios, tejido adiposo, músculos, hígado, tubo digestivo y páncreas. El receptor CB2 fue descrito por primera vez en el bazo y, luego, en las amígdalas y en distintas células del sistema inmunitario (linfocitos B, monocitos y linfocitos T); se expresa, además, en corazón, hueso, hígado y páncreas.

Los receptores de cannabinoides CB1 y CB2 están acoplados a proteínas G de tipo inhibidor, cuyas subunidades α inhiben la adenilatociclasa, lo que da lugar a un descenso de los niveles de adenosin monofosfato cíclico (AMPc) intracelular. Ambos fenómenos contribuyen a la reducción de la excitabilidad neuronal y la supresión de la liberación de neurotransmisores ³.

Los fitocannabinoides son compuestos biológicamente activos presentes en las resinas secretadas a partir de las flores de la planta del género Cannabis. Hay más de 120 cannabinoides identificados en la literatura científica. El principal responsable de las propiedades psicotrópicas y psicoactivas de Cannabis es el delta 9-tetrahidrocannabinol (THC), el cual tiene una mayor potencia como psicotrópico y actúa como agonista parcial de los dos receptores de cannabinoides (CB1 y CB2). Por otra parte, el cannabidiol (CBD) no tiene propiedades psicotrópicas, tiene efecto antioxidante, interviene en la disminución de los niveles de IL-8, IL-10, TNF-α y IFNµ, y no tiene una actividad agonista apreciable en los receptores CB1, aunque se postula como un modulador alostérico negativo de este.

Otros fitocannabinoides son cannabinol (CBN), cannabicromeno (CBC), cannabiciclol (CBL), cannabigerol (CBG), monometil éter del cannabigerol (CBGM), cannabielsoína (CBE) y cannabinodiol (CBND). Además de los fitocannabinoides, la planta de cannabis también contiene una gran cantidad de terpenos, flavonoides y otros compuestos que, por sí mismos, pueden ser farmacológicamente activos, pero han sido poco estudiados ^1,3.

Hay varios efectos no deseados que pueden asociarse con el consumo de cannabis y cannabinoides sintéticos. La exposición a altas concentraciones de THC podría provocar efectos psicológicos (euforia, delirios, ansiedad, ataques de pánico) y neurológicos (mareos, somnolencia, ataxia, convulsiones, hipotonía, estupor, coma o alteraciones oculares como midriasis e hiperemia conjuntival), además de trastornos gastrointestinales y efectos cardiovasculares (taquicardia, hipertensión arterial sistémica e hipotensión postural) ^26,27.

Estos efectos secundarios pueden atribuirse al bajo o nulo contenido de CBD, el cual tiene un papel protector (propiedades ansiolíticas y antipsicóticas), o a la gran afinidad del THC por los receptores CB1 ¹. Los efectos adversos inducidos por el cannabis pueden verse influidos por otros factores como la variación genética, la edad, el sexo, la etnia, y la duración y frecuencia del consumo de cannabis ¹. Los efectos adversos del THC, como fatiga, taquicardia y mareos, se evitan comenzando con dosis bajas y titulando lentamente las preparaciones de cannabis. Además, la combinación de CBD con THC puede equilibrar los efectos secundarios de este último ²⁵.

En el sistema cardiovascular, el cannabis puede inducir aumento de la frecuencia cardíaca y la presión arterial, así como vasodilatación sistémica e hipotensión ortostática; además, puede desencadenar arritmias, miocarditis e infartos de miocardio en pacientes con enfermedad cardiovascular descompensada debido a la estimulación de los receptores CB1. Generalmente, los síntomas cardiovasculares inducidos por el cannabis son bien tolerados por la mayoría de las personas jóvenes sanas, pero puede no ser así en los pacientes con enfermedades coronarias establecidas ^28,29.

En el sistema nervioso, la activación de los receptores CB1 puede provocar efectos secundarios centrales, como ataxia y catalepsia. La unión del THC a dichos receptores puede afectar la percepción, la memoria y el movimiento como resultado de la inhibición selectiva de la actividad del adenilato ciclasa a consecuencia de la activación de los CB1; además, puede causar disforia y tener efectos psicomiméticos ³⁰. El consumo de grandes cantidades de THC está relacionado con el deterioro cognitivo y de la memoria de corto plazo, cuya aparición después del consumo de cannabis se atribuye al efecto del THC sobre los receptores CB1 del hipocampo. Los agonistas de THC y CB1 reducen la liberación de neurotransmisores presinápticos y, en consecuencia, alteran la plasticidad sináptica a largo plazo en el hipocampo. Aunque en comparación con el consumo de alcohol, el consumo prolongado de cannabis no se asocia con un deterioro cognitivo grave, sí hay problemas de memoria relacionados con el consumo de cannabis a corto y largo plazo, los cuales aparecen como un deterioro sutil de la memoria y la atención, así como de la capacidad para integrar y organizar información compleja ^1,31.

Otros efectos centrales del cannabis incluyen la alteración del rendimiento psicomotor, la función motora y el tiempo de reacción. De hecho, la administración aguda de cannabis se asocia con una etapa inicial de excitación y agitación psicomotora, seguida de un estado de disartria, ataxia, inercia física y descoordinación general. Esto hace que el cannabis genere un riesgo importante de accidentes de tránsito y de violencia interpersonal ³². Los pacientes deben evitar conducir o utilizar maquinaria cuando inician el uso de cannabis medicinal o mientras se ajustan las dosis ²⁵.

En general, el efecto psiquiátrico adverso más común con el uso del cannabis es la ansiedad ^26,33. No obstante, se encontró una relación entre su consumo y el riesgo de psicosis tóxica aguda y trastornos del espectro esquizofreniforme ³⁴. El impacto del consumo de cannabis puede diferir en personas con trastornos psiquiátricos. Existe un factor de riesgo significativo de intento de suicidio en pacientes psiquiátricos, en desempleados y en personas con trastornos del estado de ánimo. Las dosis bajas de THC (2,5 a 15 mg) pueden afectar la memoria, la función motora y tener otros efectos secundarios agudos. Por otra parte, las dosis elevadas (>100 mg) pueden producir efectos adversos crónicos como delirios, desorientación, alucinaciones visuales y auditivas, ideas paranoicas, manía y psicosis esquizofreniforme, reacciones que suelen estar relacionadas con la dosis y son autolimitadas ^35,36. Los consumidores de cannabis con antecedentes familiares de trastornos psicóticos son particularmente vulnerables ante estos efectos. Existe evidencia suficiente de que el uso frecuente de cannabis por parte de los jóvenes podría aumentar el riesgo de desarrollar trastornos psicóticos o de presentar un primer episodio prematuro de psicosis. También, se ha descubierto que el cannabis agrava enfermedades mentales preexistentes ^37,38.

Es importante resaltar que el uso medicinal adecuado del cannabis medicinal en Colombia o en otros países latinoamericanos depende de múltiples factores: voluntad política, aceptación médica, acceso para los pacientes e inversión de la industria. Aunque hay voluntad política y se han emitido múltiples normas que han permitido algunos avances en este campo (Decreto 2467 de 2015, Decreto 780 de 2016, Decreto 613 de 2107 y Decreto 631 de 2018), quedan pendientes diversos aspectos de su administración, y es fundamental darle vía a los procesos reguladores existentes para aprovechar el mundo de posibilidades que hoy se abre en este sentido ^39,40 (cuadro 2).

Como queda dicho, son bien conocidos los beneficios del cannabis medicinal; sin embargo, aún no se acepta totalmente su uso en el gremio de profesionales de la salud. Sería importante desarrollar campañas de concienciación sobre las áreas específicas de su uso para que se genere mayor demanda y se logre un avance en el desarrollo de esta área llena de oportunidades.

El cannabis tiene propiedades terapéuticas potenciales, y sus preparaciones se han utilizado como remedios tradicionales para tratar el dolor y la emesis. Los cannabinoides sintéticos se utilizan clínicamente como analgésicos, antiespásticos, antieméticos y estimulantes del apetito. La toxicidad significativa del cannabis es poco común en los adultos, pero puede causar una amplia gama de efectos adversos agudos y en el largo plazo, dependiendo de la dosis.

La calidad de la evidencia en torno al uso de medicamentos a base de cannabis para el dolor se ha visto limitada por la corta duración de los estudios, los reducidos tamaños de muestra, la ausencia de grupo de control y la existencia de sesgos en la mayoría de los estudios revisados. La decisión de incorporar los cannabinoides como analgésicos dependerá de la gravedad del dolor subyacente y del resultado de otros tratamientos probados que hayan fracasado, y deben considerarse solo como terapia de tercera línea en pacientes seleccionados.